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05 | 开启心篇章“遗传性心肌病基因检测(下)”
发布时间:2018-11-21 18:00:00来源:

肥厚型心肌病主要基因

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MYBPC3


基因全名为myosin-binding protein C,位于11号染色体上,编码肌球蛋白结合蛋白C(cMyBP-C),是心肌的结构蛋白,位于横纹肌A带C区。cMyBP-C就像一个“桶箍”,捆住粗肌丝,在维持肌小节结构和心脏功能中起重要作用。在肾上腺素的刺激下,cAMP依赖的蛋白激酶(PKA)对cMyBP-C的磷酸化调节可能与心脏收缩相关。与该基因相关的疾病有家族性肥厚型心肌病和左心室致密化不全,研究表明,约40%家族性肥厚型心肌病患者携带MYBPC3基因突变。


MYH7


基因全名为Myosin, Heavy Chain 7, Cardiac Muscle, Beta,位于14号染色体,编码心肌肌球蛋白重链7-β(MHC-β)。肌小节中粗肌丝由肌球蛋白构成,肌球蛋白由两条重链和四条轻链组成,分为头域和尾域,以及连接头尾的颈部,头域是与肌动蛋白结合部位,利用ATP水解产生的能量,与肌动蛋白一起维持肌肉收缩;尾域与“货物”分子相互作用;颈部连接头尾域,并且调节肌球蛋白轻链结合。MHC-β构成了肌球蛋白的头尾域,参与心肌收缩,并受肌球蛋白轻链激酶(MLCK)和细胞内钙离子浓度的调节。与该基因相关的疾病有家族性肥厚型心肌病和扩张型心肌病,研究表明,约40%家族性肥厚型心肌病患者携带MYH7基因突变。


TNNT2 TNNI3


肌钙蛋白由T(TNNT2)、I(TNNI3)、C(TNNC1)三亚基构成,和原肌球蛋白一起通过调节钙离子对ATP酶的活性来调节肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用。肌钙蛋白在抑制状态(肌肉放松)下,肌钙蛋白阻碍肌球蛋白与肌动蛋白结合位点;在激活状态(肌肉收缩)下,肌质膜钙离子通道打开,钙离子进入肌质结合肌钙蛋白,使其构型改变暴露肌球蛋白与肌动蛋白的结合位点,肌球蛋白结合肌动蛋白形成横桥引起肌肉收缩。

TNNT2基因全名为Troponin T Type 2,位于1号染色体,编码肌钙蛋白TnT亚基,原肌球蛋白结合亚基,连接原肌球蛋白和肌钙蛋白形成复合物;TNNI3基因全名为Troponin I Type 3,位于19号染色体,编码肌钙蛋白TnI亚基,结合肌动蛋白,固定肌球蛋白-肌动蛋白复合物。与TNNT2基因相关的疾病有家族性肥厚型心肌病和扩张型心肌病,研究表明,约5%家族性肥厚型心肌病患者携带TNNT2基因突变;与TNNI3基因相关的疾病有家族性肥厚型心肌病和限制型心肌病,研究表明,约5%家族性肥厚型心肌病患者携带TNNI3基因突变。


扩张型心肌病主要基因:

TTN


基因全名为Titin,位于2号染色体,编码肌联蛋白。肌联蛋白是肌纤维中第三类丰富的蛋白质。肌联蛋白源自M线,并沿肌球蛋白纤维伸展,通过肌节的A带,最后到达Z线。肌联蛋白是高度弹性的分子,因此在肌收缩和舒张时保持肌球蛋白纤维位于肌节的中心,维持肌原纤维的完整性和稳定性。与TTN基因相关的疾病有家族性肥厚型心肌病和扩张型心肌病,研究表明,约10%-20%扩张型心肌病患者携带TTN基因突变。

LMNA


基因全名为Lamin A/C,位于1号染色体,编码核纤层蛋白A/C。核纤层蛋白是核纤层组成部分,决定核的形状和大小,在核装配、染色质组织、核膜和端粒动力学中起重要作用。与LMNA基因相关的疾病有扩张型心肌病和肢带型肌营养不良,研究表明,约6%扩张型心肌病患者携带LMNA基因突变;

MYH7


基因全名为Myosin, Heavy Chain 7, Cardiac Muscle, Beta,位于14号染色体,编码心肌肌球蛋白重链7-β(MHC-β)。肌小节中粗肌丝由肌球蛋白构成,肌球蛋白由两条重链和四条轻链组成,分为头域和尾域,以及连接头尾的颈部,头域是与肌动蛋白结合部位,利用ATP水解产生的能量,与肌动蛋白一起维持肌肉收缩;尾域与“货物”分子相互作用;颈部连接头尾域,并且调节肌球蛋白轻链结合。MHC-β构成了肌球蛋白的头尾域,参与心肌收缩,并受肌球蛋白轻链激酶(MLCK)和细胞内钙离子浓度的调节。与该基因相关的疾病有家族性肥厚型心肌病和扩张型心肌病,研究表明,约4.2%扩张型心肌病患者携带MYH7基因突变。


致心律失常性右室心肌病主要基因:

桥粒

桥粒是相邻细胞间的一种斑点状黏着连接结构。其质膜下方有盘状斑,与10nm的中间丝相连,使相邻细胞的细胞骨架间接地连成骨架网。心肌组织的结构和功能完整性依靠桥粒的支持作用,在心肌组织中五种主要的桥粒蛋白分别为桥粒珠蛋白PG,桥粒斑菲素蛋白PKP,桥粒斑蛋白DSP,桥粒芯糖蛋白DSG,桥粒芯胶蛋白DSC。


PKP2

基因全名为Plakophilin 2,位于12号染色体,编码桥粒斑菲素蛋白2。位于细胞桥粒和细胞核上,将钙粘蛋白连接到中间纤维上,是细胞骨架蛋白。与该基因相关的疾病有致心律失常性右室心肌病,研究表明,在中国人群中约40%-55%致心律失常性右室心肌病患者携带PKP2基因突变。


DSG2 DSC2

DSG2基因全名为Desmoglein 2,位于18号染色体,编码桥粒芯糖蛋白2;DSC2基因全名为Desmocollin 2,位于18号染色体,编码桥粒芯胶蛋白2。二者是桥粒中的主要跨膜蛋白。为细胞黏附分子钙粘蛋白家族的成员。参与盘状斑与中间纤维的相互作用,介导细胞与细胞间的黏附作用。


DSP

基因全名为Desmoplakin,位于6号染色体,编码桥粒斑蛋白。DSP是一个较大的哑铃型分子,用他的中间螺旋杆区域构成内部致密斑,通过其C末端与中间纤维丝连接。其N末端与PKP和PG相互作用。


检测意义

  • 对遗传性心肌病患者进行早期诊断和鉴别诊断,通过生活方式干预和预防性治疗,避免恶性心血管事件的发生;

  • 对确定有遗传性心肌病风险的家族成员进行早期筛查;

  • 可指导遗传性心肌病患者进行生殖选择,通过早期孕检或移植前胚胎诊断等方法,避免下一代患病的风险。 

适用人群

临床诊断或疑似遗传性心肌病的患者;

具有家族性心肌病史的家庭成员;

对于检测到心肌病致病基因突变的患者的高危家属,建议进行特定变异位点检测。

检测内容

遗传性心肌病基因检测通常采用基因组合(gene panel)的检测方法,涵盖扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心率失常型右室心肌病、左室心肌致密化不全。

检测项目分为

1. HCM:检测42个肥厚型心肌病相关的致病基因;

2. DCM:检测57个扩张型心肌病相关的致病基因;

3. ARVC:检测11个心律失常型右室心肌病相关的致病基因;

4. LVNC:检测12个左室心肌致密化不全相关的致病基因。


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