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04 | 开启心篇章“遗传性心肌病基因检测(上)"
发布时间:2018-11-15 15:57:12来源:

在之前的很长一段时间内,肥厚型心肌病 (Hypertrophic Cardiomyopathy, HCM) 一直被认为是一种罕见的、缺乏有效治疗手段、同时又具有高猝死率的疾病。随着科学技术的发展,发现该病为最常见的遗传性心脏病,即是一种常染色体显性遗传性心肌病。


该病往往以猝死为首发表现,还有可能出现心力衰竭、心律失常等并发症,是引起 年轻人猝死最常见的原因。在既往研究中发现,小于 35 周岁发生猝死的运动员中,将近 1/2 由肥厚型心肌病引起。

另外,肥厚型心肌病所导致的猝死可能并不是肥厚型心肌病引起死亡的最常见原因,相对而言,肥厚型心肌病所致的终末期心力衰竭最终导致的死亡可能更为常见。


肥厚型心肌病是一种全球性的疾病,在多个种族的人群中都有发生,流行病学的数据显示,在不同的种族之间,肥厚型心肌病的发病率并没有明显的不同,男女比例大致为 3:2,普通人群的发病率在 1/500 左右。


中国医学科学院阜外医院 2001~2002 年开展的一项研究表明,我国的肥厚型心肌病的发病率在 0.16%左右。这一发病率目前可能有所增长,同时由于以下可能的原因,该数据还可能被低估。



  • 一些隐形的患者,也就是无临床症状的肥厚型心肌病患者未就诊,因此未能被确诊。

  • 该病所导致部分患者的猝死,也会使得部分肥厚型心肌病患者在被明确诊断前就已死亡而未能确诊。

  • 另有研究表明,黑色人种与白种人相比,黑色人种往往拥有更大的室壁厚度及更多的心电图异常。意识到这一点,可以减少部分黑色人种患者的误诊。 


约 28 年前,Seidman 实验室第一次在肥厚型心肌病患者上发现了编码肌节蛋白的突变基因, 由此将肥厚型心肌病的研究领入了分子层面的研究。 目前已认识到大部分肥厚型心肌病符合常染色体显性遗传的特性,大部分患者有较为明确的遗传学背景,但也存在散发病例,同时发现散发型肥厚型心肌病与家族型患者具有相同的致病基因,它们的区别在于散发型患者的基因突变可能不来自遗传,而是由于新生基因突变。


在目前已经确定的致病基因中,β 肌球蛋白重链基因(MYH7)、肌球蛋白结合蛋白 C 基因(MYBPC3)及心肌肌钙蛋白 T 基因(TnT)是 3 个最常见的突变基因,约占总数的 50%左右。


有研究表明肥厚型心肌病患者的基因型与临床表型之间存在一定的关联性。例如,与 TNNT2 及 MYH7 突变所致的肥厚型心肌病相比,MYBPC3 基因突变的表现型具有相对较好的临床预后,主要表现为发 病较晚、心肌肥厚程度轻、心脏性猝死相对较少以及其心律失常发病率相对较低等。有些基因突变能够导致较为严重的临床表型,即为所谓的“恶性突变”,如 MYH7 基因的 R403Q、R453C 突变、TNNT2 基因的 R92Q 突变等,携带这些突变的患者病情较重,预后较差。但是这些基因型与表型之间的关系并没有被确定,因而可能需要更多的研究来进一步证实他们之间的关系。 

肥厚型心肌病是一种具有很强异质性的疾病,这不光表现在临床表现,同时还表现在疾病的发生、 发展等诸多方面,甚至在同一家系中,不同患者的表现也不尽相同。


根据孟德尔定律,常染色体显性遗传 疾病发生在男女的比例应该是 1:1,即人数应该接近相等。但是,之前的研究调查发现,男性患者一直多于女性患者,男女比率基本维持在 3:2 左右。男女患者比例的不同,提示肥厚型心肌病的发生与内分泌激素可能有关。这说明除了基因突变对于疾病发生有影响,环境因素也对疾病发生产生了影响。 



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除肥厚性心肌病以外,扩张型心肌病、致心律失常性右室心肌病均属于遗传性心肌病(Inherited Cardiomyopathy)。


扩张型心肌病(DCM)是一种以心室(主要为左心室)容积增大为特征的疾病,并伴有心肌变薄及收缩功能障碍,发病率为1/250。研究表明,DCM患者携带ACTC1、LMNA、MYBPC3、MYH7等基因的突变。


致心律失常性右室心肌病(ARVC)是一种进行性心肌萎缩为特征的遗传性疾病,心肌被纤维脂肪性组织取代,导致临床心室功能障碍,并发展为恶性心律失常,患病率约为1/5000。研究表明,ARVC患者携带LMNA、SCN5A、ACTN2等基因的突变。


左室心肌致密化不全(LVNC)是一种罕见的左室壁异常疾病,临床表型差异较大,从无症状到充血性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞事件以及心源性猝死。研究表明,LVNC患者携带LMNA、TAZ、LDP3/ZASP等基因的突变。

遗传性心肌病与猝死风险高度相关,尤其在无症状的年轻患者中。因此,疾病的早期诊断对降低猝死率及其它心血管恶性事件极其重要。下一代测序技术(NGS)能够对特异疾病或多疾病的多种基因同时进行大量平行测序,并且允许增加通量,能够大大减少分析时间,已被广泛运用于遗传性心肌病基因检测项目。



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